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调整内皮肽活性的磺酰胺及其衍生物  
 【申请号】  CN03158478.0  【申请日】  1997-09-26
 【公开号】  CN1530366  【公开日】  2004-09-22
 【申请人】  安瑟希夫制药公司  【地址】  美国得克萨斯州
 【共同申请人】  
 【发明人】  吴成德;博尔·高达·拉朱;;蒂莫西·P·科根;纳塔莉·布洛克;;帕特里夏·伍达德
 【国际申请】    【国际公布】  
 【进入国家日期】  
 【专利代理机构】  永新专利商标代理有限公司  【代理人】  过晓东
 【分案原申请号】  97198343.7
 【国省代码】  US
 【摘要】  本发明提供调整或改变内皮肽族肽活性的噻吩基-、呋喃基-和吡咯基-磺酰胺、其药物学上可接受盐的组合物及方法。具体而言,本发明提供N-(异恶唑基)噻吩基磺酰胺、N-(异恶唑基)呋喃基磺酰胺与N-(异恶唑基)吡咯基磺酰胺,它们的组合物以及通过使用此等磺酰胺与内皮肽受体接触来抑制内皮肽与内皮肽受体结合的方法。还提供一种治疗受内皮肽调节的疾病的方法,其是给药可抑制内皮肽活性的有效量的一种或多种此等磺酰胺或前体药物。
 【主权项】  1、式(A)的磺酰胺或其药物学上可接受的盐、酸、酯或其它衍 生物, Ar2-SO2-NH-Ar1 其中:Ar1为经取代或未经取代的单环或多环芳基或杂芳基,其可具有 一个或多个取代基,各取代基独立地选自:H、NH2、卤素、假卤化物、 烷基、烷羰基、甲酰基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基、烷氨基、烷硫 剂、芳基羰基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、卤烷基、卤芳基、和羰基, 而且上述取代基的芳基和烷基部分是未经取代的或者是被任何上述基 团取代的,并是含有约1-12个碳原子的直链或支链; Ar2具有以下结构式: 或 其中M是(CH2)mC(O)(CH2)r、(CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、 (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、C=N(OH)(CH2)r、 (CH2)mC(O)(CH=CH)sNH(CH2)r、CH(OH)(CH2)r、 CH(CH3)C(O)(CH2)r、CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、(CH2)r、 (CH2)rO、(CH2)S(O)n其中n是0-2、C(O)O,其中m、s和r分别独立 地是0-6、优选0-3,更优选的是,M为(CH2)mC(O)(CH2)r、 (CH2)mC(O)NH(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、 (CH2)mC(O)(CH2)sNH(CH2)r、(CH2)m(CH=CH)(CH2)r、C=N(OH)(CH2)r、 CH(OH)(CH2)r、(CH2)r、(CH2)rO、(CH2)S(O)n、C(O)O;而且 R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自以下(i)或(ii): (i)R1、R2、R3、R4和R5分别独立地选自:H、OH、NHR38、 CONR38R39、NO2、氰基、卤素、假卤化物、烷基、烯基、炔基、芳基、 芳烷基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、卤烷基、烷亚磺酰基、 烷磺酰基、烷氧羰基、烷羰基、烯硫基、烯氨基、烯氧基、烯亚磺酰 基、烯磺酰基、烷氧羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、氨基羰基、(烷 氨基羰基)烷基、乙酰氧基、羟基、羧基、羧烷基、羧烯基、烷磺酰 基氨基烷基、氰烷基、乙酰基、乙酰氧基烷基、羟烷基、烷氧基烷氧 基、羟烷基、(乙酰氧基)烷氧基、(羟基)烷氧基、甲酰基、磺酰氯、 氨基酸、己糖、O-糖苷、核糖、低碳数烷基、CN、-(CH2)xC(O)(CH2)x、 -(CH2)x、-(CH2)xN-低碳数烷基、-(CH2)xC(O)NH2、D-,L-或 外消旋氨基酸、伯或仲酰胺、O-糖苷、己糖或核糖、-S(O)2NH2、 羟基、烷氧基、烷氧羰基、乙酰氧基烷基、-(CH2)xCOOH、-(CH2)xCOOH- 、CO2-低碳数烷基、CN、杂芳基、-COC(O)(CH2)xCH3、 -(CH2)xN(CH3)2、磺酰氯、S(O)2NHR50、烷芳基、烷基杂芳基、C(O)NHR50、 -(CH2)xOH、-C(O)N(H)N(H)M;或 (ii)取代环上相邻碳的R1、R2、R3、R4和R5中的至少二个一 起形成亚烷基二氧基、亚烷基硫氧基或亚烷基二硫基,这些基团是未 经取代的或者通过一个或多个氢被卤素、低碳数烷基、低碳数烷氧基 或卤代低碳数烷基置换而被取代,其它的R1、R2、R3、R4和R5(则如(i) 进行选择,而且 R1、R2、R3、R4和R5中至少4个不是氢,除非: (a)R1和R3是烷基,R5是R20,该R20基团选自:芳基、杂 芳基、OH、CN、C(O)R16、CO2R16、SH、S(O)nR16其中n是0-2、D, L或外消旋氨基酸、核糖或己糖、O-糖苷、磺酰氯、-(CH2)xOH、 NHOH、NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16,则R2 和R4可为H;或者 (b)如果M是-CONHC(R12)(R16)-,则R1、R2、R3、R4和 R5可全部为H; (c)如果M是-COCHR6-,Ar1不是异恶唑基,R1是烷基, 而且R3和R4形成亚烷基二氧基,则R2和R5可为H; R38和R39分别独立地选自:氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤烷 基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基、芳氧基、环烷基、 环烯基和环炔基,并优选为氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基和低碳数 卤烷基; R6是H、或者经取代或未取代的烷基或芳基,优选是H或者经取 代或未取代的低碳数烷基,更优选是H、甲基或羧甲基; X是S、O或NR11,其中R11包括最多至30个碳原子,并选自: 氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、 环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R15和S(O)nR15其中n是0-2; R15是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳 烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基; R11和R15是未取代的或者被一个或多个分别选自Z的取代基取代, Z为氢、卤素、假卤化物、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、 氨基酸、伯和仲酰胺、O-糖苷、己糖、核糖、烷芳基、烷基杂芳基、 杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、OH、CN、C(O)R16、 OC(O)R16、CO2R16、OCO2R16、SH、S(O)nR16其中n=0-2、NHOH、 NR12R16、NO2、N3、OR16、R12NCOR16和CONR12R16;R16是氢、烷基、 烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧基、环烷基、环 烯基、环炔基、氯、NHR50、烷芳基、烷基杂芳基、或-(CH2)xOH;R50 是取代基如氢、低碳数烷基、低碳数烷氧基;R12独立地选自R11和Z, 选自:氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷 氧基、环烷基、环烯基、环炔基、C(O)R17和S(O)nR17其中n是0-2; R17是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂环、芳烷基、芳烷氧 基、环烷基、环烯基或环炔基;R12和R16可一起形成亚烷基;R11、R12、 R15和R16可分别进一步被Z中的合适基团取代;而且 进一步的限定是所述化合物不是选自以下组的化合物: N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2,4,6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2,4,6- 三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2,4,6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2,4,6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2,4,6-三 甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2,4,6 -三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙基)-2, 4,6-三甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰甲基-2,4,6- 三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羟甲基-2,4,6- 三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-氰基-2,4,6-三 甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲氧羰基-2,4,6 -三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-羧基-2,4,6-三 甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-甲磺酰基-2,4,6 -三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(3-(2-羟基乙基)-2, 4,6-三甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-2,3,4-三 甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-2,3,4- 三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-2,3,4 -三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-2,3,4-三 甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-2,3,4 -三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-2,3,4- 三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-2, 3,4-三甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-2,3,4-三 甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-2,3,4-三 甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-2,3,4- 三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-2,3,4 -三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-2,3,4-三 甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-2,3,4 -三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-2,3,4- 三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-2, 3,4-三甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3, 4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2,6-二甲基-3,4- (亚甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3, 4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-6-甲基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-6-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3, 4-(亚甲二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2,6-二甲基-3,4- (亚甲二氧基)苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧羰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-羧基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲磺酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰甲基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-(2-羟基乙基)-3, 4-(亚甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(6-甲氧基-3,4-(亚 甲二氧基)-2-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-氰基-3,4-(亚甲 二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-6-甲基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2-乙酰基-3,4-(亚 甲二氧基)-6-甲氧基苯基乙酰基)噻吩-3-磺酰胺; N-(4-氯-3-甲基-5-异恶唑基)-2-(2,6-二(氰甲基)-3, 4-(亚甲二氧基)苯基氨基羰基)噻吩-3-磺酰胺。
 【页数】  186
 【主分类号】  C07D413/12
 【专利分类号】  C07D413/12;C07D413/14;C07D409/12;C07D417/12;C07D207/325;C07D307/38;C07D333/38;C07D261/18;C07C311/37;A61K31/42;A61P9/12;A61P9/10;A61P11/06;A61P15/00;A61P29/00;A61P1/04;A61P13/12;A61P37/08;A61P43/00
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