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用作抗菌药物的唑烷酮和/或异唑啉衍生物  
 【申请号】  CN200380109196.8  【申请日】  2003-11-24
 【公开号】  CN1742015  【公开日】  2006-03-01
 【申请人】  阿斯利康(瑞典)有限公司  【地址】  瑞典南泰利耶
 【共同申请人】  
 【发明人】  D·R·卡卡纳格;M·B·格拉夫斯托克;N·J·哈尔斯;S·I·豪克;T·P·韦伯
 【国际申请】  2003-11-24 PCT/GB2003/005087  【国际公布】  2004-06-10 WO2004/048392 英
 【进入国家日期】  
 【专利代理机构】  中国专利代理(香港)有限公司  【代理人】  王景朝
 【分案原申请号】  
 【国省代码】  SE
 【摘要】  式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作 抗菌剂,在(I)中C为例如式(D)、式(E)、式(H),其中A和B独立选 自(i)式(J)和(ii)式(K),m为1或2;R2b和R6b、R2a和R6a、R3a和 R5a选自例如H、F、OMe和Me;R2b’和R6b’、R2a’和R6a’、R3a’、 R5a’选自例如H、OMe和Me;R1a为例如任选取代的(1-10C)烷基; R1b例如选自-NR5C(=W)R4、式(a)或式(b),其中HET-1为例如异噁 唑基而HET-2为例如三唑基或四唑基。还介绍了制备式(I)化合物的 方法、包含它们的药用组合物以及它们用作抗菌药物的用途。
 【主权项】  1.一种下式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的 酯, 其中(I)中的C为联芳基C’-C” C’和C”独立为芳环或杂芳环,使得基团C为下列基团D-O中的任 何一种: 其中基团D-O以所示的[(A-C’)和(C”-B)]方向与环A和B连接; 其中A和B独立选自 和 其中A如(I)所示通过3-位与基团C的环C’连接,并且如(I)所示在4 和5位被一个或多个取代基-(R1a)m独立取代;其中B如(I)所示通过 3-位与基团C的环C”连接,并且如(I)所示在5位被取代基-CH2-R1b 独立取代; R2b和R6b独立选自H、F、Cl、OMe、SMe、Me、Et和CF3; R2b’和R6b’独立选自H、OMe、Me、Et和CF3; R2a和R6a独立选自H、Br;F、Cl、OMe、SMe;Me、Et和CF3; R2a’和R6a’独立选自H、OMe、SMe;Me、Et和CF3; R3a和R5a独立选自H、(1-4C)烷基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷 氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n=0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基 氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C) 烷基; R3a’、R5a’独立选自H、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、(1-4C) 烷硫基、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基-、硝基、氰基、-CHO、-CO(1-4C) 烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基; 其中,R3a、R5a、R3a’、R5a’其中之一与环A的4位取代基R1a 以及环A和C’一起可形成5-7元环; 其中任何(1-4C)烷基可任选被F、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C) 烷基(其中n=0、1或2)或氰基取代; 其中当环C’为吡啶环(即基团C为H、I、J、K、N或O)时,环 氮可任选被氧化为N-氧化物; R1a独立选自下列R1a1-R1a5: R1a1:AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2; R1a2:氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(=W)NRvRw[其中W 为O或S,Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基,其中Rv和Rw与它们 连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环,该环任选具有一个 选自N、O、S(O)n的另外的杂原子,所述杂原子置换如此形成的环 的1个碳原子;其中当所述环为哌嗪环时,该环可任选在另一个氮 上被选自以下的基团取代:(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰 基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n=1或 2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(=S)O(1-4C)烷基;其中任何(1-4C) 烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤 基取代,前提条件是这样的取代基不在与哌嗪环的氮原子相邻的碳 上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C) 烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C) 烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、 2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基; R1a3:(1-10C)烷基 {任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代),各个基团独立选自羟 基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其 单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二- (1-4C)烷氧基衍生物]和氨基;和/或任选被一个选自以下的基团取代: 羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、 亚磷酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、 三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1- 4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-6C)烷酰基氧基(1-4C) 烷氧基、羧基(1-4C)烷氧基、卤代(1-4C)烷氧基、二卤代(1-4C)烷氧 基、三卤代(1-4C)烷氧基、吗啉代-乙氧基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧 基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷氧基、N-甲基(咪唑-2或3-基)(1-4C)烷 氧基、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、 (1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C) 烷酰基氨基-、-C(=W)NRvRw[其中W为O或S,Rv和Rw独立为H 或(1-4C)烷基,其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一 起可形成5-7元环,该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的 杂原子,所述杂原子置换如此形成的环的1个碳原子;其中当所述 环为哌嗪环时,该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代: (1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷 基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n=1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和 -C(=S)O(1-4C)烷基]、(=NORv),其中Rv与前述定义相同、(1-4C)烷 基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基 S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、 CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、 AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH- (p为1或2而q为0、1或2),以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b 型AR2和AR3的基团;其中在R1a3上的任何取代基中存在的(1-4C) 烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个选自以下的基团 取代:氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨 基,前提条件是如果这样的取代基存在的话,则其不在邻近杂原子 的碳上; R1a4:R14C(O)O(1-6C)烷基[其中R14为AR1、AR2、AR2a、AR2b、 (1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基、萘基甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基或(1-10C)烷基{任 选取代如(R1a3)的定义]、咪唑-1-基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、吗啉代- 乙氧基(1-4C)烷基、(N’-甲基)哌嗪子基-乙氧基(1-4C)烷基、2-、3-或 4-吡啶基(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基氨基 (1-4C)烷基、2-、3-或4-吡啶基(1-6C)烷基磺酰基(1-4C)烷基、N-甲基 (咪唑-2或3-基)(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基; R1a5:F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p=0、1或 2)、-NR12R13、-OSO2(1-4C)烷基、-O(1-4C)烷酰基或-OR1a3; m为0、1或2; 其中位于环A的4或5位的两个取代基R1a一起可形成5-7元螺 环; 其中位于环A的4和5位的两个取代基R1a一起可形成5-7元稠 合环; 前提条件是如果(R1a)m为位于环A的5位的一个取代基R1a, 那么R1a不为-CH2X,其中X选自R1b; R1b独立选自羟基、-OSi(三-(1-6C)烷基)(其中3个(1-6C)烷基独 立选自所有可能的(1-6C)烷基)、-NR5C(=W)R4、-OC(=O)R4, 和 其中W为O或S; 前提条件是如果基团C为基团H或基团I,且如果取代基R2b和 R6b其中之一为H则另一个为F,如果取代基R2a、R6a、R2a’、R6a’、 R3a、R5a、R3a’、R5a’存在时全部都为H,那么R1b不为-NHC(=O)Me; R4选自氢、氨基、(1-8C)烷基、(2-6C)烷基(被1-3个独立选自以 下的取代基取代:甲基、氯、溴、氟、甲氧基、甲硫基、叠氮基和 氰基)、甲基(被1-3个独立选自以下的取代基取代:甲基、氯、溴、 氟、甲氧基、甲硫基、羟基、苄氧基、乙炔基、(1-4C)烷氧基羰基、 叠氮基和氰基)、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、(2-4C)链烯 基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷基、-(CH2)p(3-6C) 环烷基以及-(CH2)p(3-6C)环烯基,其中p为0、1或2; R5选自氢、(3-6C)环烷基、苯基氧基羰基、叔丁氧基羰基、芴基 氧基羰基、苄氧基羰基、(1-6C)烷基(任选被氰基或(1-4C)烷氧基羰基 取代)、-CO2R8、-C(=O)R8、-C(=O)SR8、-C(=S)R8、P(O)(OR9)(OR10) 和-SO2R11,其中R8、R9、R10和R11同下文定义; HET-1选自HET-1A和HET-1B,其中: HET-1A为包含2-4个独立选自N、O和S的杂原子的C联5-元 杂芳环;该环任选在C原子上被氧代或硫代基团取代;和/或该环任 选在任何有效C原子上被1-2个选自下文定义的RT的取代基取代, 和/或在有效的氮原子上(前提条件是该环不因此被季铵化)被(1-4C)烷 基取代; HET-1B为包含2-3个氮杂原子的C联6-元杂芳环,该环任选在 C原子上被氧代或硫代基团取代;和/或该环任选在任何有效C原子 上被1-3个选自下文定义的RT的取代基取代,和/或在有效的氮原子 上(前提条件是该环不因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代; HET-2选自HET-2A和HET-2B,其中 HET-2A为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环,包含(i)1-3 个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个 任选的另外的氮杂原子;该环任选在连接性N原子相邻C原子以外 的C原子上被氧代或硫代基团取代;和/或该环任选在连接性N原子 相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT的取代 基取代,和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前 提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代; HET-2B为N联6-元二-氢-杂芳环,其包含总数(包括连接性杂 原子)至多3个氮杂原子,该环在连接性N原子相邻C原子以外的合 适C原子上被氧代或硫代基团取代;和/或该环任选在连接性N原子 相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的 RT的取代基取代,和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮 原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代; RT选自下列基团: (RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯 基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、 (1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基;或 (RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基; 或者RT选自下列基团 (RTb1)(1-4C)烷基,其任选被一个选自以下的取代基取代:羟基、 (1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基;或 (RTb2)(1-4C)烷基,其任选被一个选自以下的取代基取代:(2-4C) 链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基; 或者RT选自下列基团 (RTc)完全饱和的4-元单环,其包含1-2个独立选自O、N和S(任选 氧化)的杂原子,并且经环氮或环碳原子连接; 在(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或者(RTc)中RT取代基包含烷 基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时,所述基团部分任选 在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN 的取代基取代; R6为氰 基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12、 -SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2,其中R12和R13同下文定义; R7为氢、氨基、(1-8C)烷基、-NHR12、-N(R12)(R13)、-OR12或-SR12、 (2-4C)链烯基、-(1-8C)烷基芳基、单-、二-、三-和全-卤代(1-8C)烷 基、-(CH2)p(3-6C)环烷基或-(CH2)p(3-6C)环烯基,其中p为0、1或2; R8为氢、(3-6C)环烷基、苯基、苄基、(1-5C)烷酰基、(1-6C)烷 基(任选被独立选自以下的取代基取代:(1-5C)烷氧基羰基、羟基、 氰基、至多3个卤素原子和-NR15R16(其中R15和R16独立选自氢、苯 基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、(1-4C)烷基和 被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1- 3个或更多卤素原子取代),或对于任何N(R15)(R16)基团,R15和R16 还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基 环); R9和R10独立选自氢和(1-4C)烷基; R11为(1-4C)烷基或苯基; R12和R13独立选自氢、苯基(任选被一个或多个选自以下的取代 基取代:卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C) 烷基)以及(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代),或对于任 何N(R12)(R13)基团,R12和R13还可与它们连接的氮原子一起形成吡咯 烷基环、哌啶基环或吗啉基环,该环可任选被选自以下的基团取代: (1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、S(O)n(1-4C) 烷基(其中n=1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(=S)O(1-4C)烷 基; AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基; AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度) 单环杂芳环,其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不 含任何O-O、O-S或S-S键),并且通过环碳原子连接,或者如果该 环没有因此被季铵化,通过环氮原子连接; AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分不饱和度而非完 全不饱和度),通过环碳原子连接,或者如果该环没有因此被季铵化, 通过环氮原子连接; AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象),通过 环碳原子或环氮原子连接; AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱 和度)二环杂芳环,其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但 是不含任何O-O、O-S或S-S键),并且通过构成二环系的任一环的 环碳原子连接; AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和度而非完 全不饱和度),通过构成二环系的任一环的环碳原子连接,或者如果 该环没有因此被季铵化则通过构成二环系的任一环的环氮原子连 接; AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象),通过 构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接; AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度) 三环杂芳环,其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不 含任何O-O、O-S或S-S键),并且通过构成三环系的任何环的环碳 原子连接; AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分不饱和度而非完 全不饱和度),通过构成三环系的任何环的环碳原子连接,或者如果 该环没有因此被季铵化则可通过任何环的环氮原子连接; CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环; CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环; 其中:AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 CY1和CY2的任选取代基为(在有效碳原子上)至多3个独立选自以 下的取代基:(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代:羟基、 三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C) 烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、 三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C) 链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲 基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2 氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链 炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(=O)、硫代(=S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C) 烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C) 烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代:氰基、羟基和(1-4C) 烷氧基}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基;Rw为 氢或(1-4C)烷基]; AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 CY1和CY2(在有效碳原子上)上以及烷基(除非另有说明)上的另外的 任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基:三氟甲氧基、苯甲 酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基 取代:卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三 唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟 基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C) 烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基; Rw为氢或(1-4C)烷基];且 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任 选取代基为(在有效氮原子上,当这样的取代不会导致季铵化时)(1-4C) 烷基、(1-4C)烷酰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基任选被独立选自 以下的取代基(优选一个取代基)取代:氰基、羟基、硝基、三氟甲基、 (1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、 (1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷 基;Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C) 烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。
 【页数】  194
 【主分类号】  C07F7/18
 【专利分类号】  C07F7/18;C07D413/14;C07D413/10;C07D417/14;C07F9/09;A61K31/422;A61K31/4439;A61P31/04
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